Ihren ersten Auftritt hatte Sophia Lillis 2013 im Kurzfilm The Lipstick Stain, ihr Durchbruch folgte 2014 mit A Midsummer Night’s Dream. Sie hat einen Zwillingsbruder, Jake Lillis, und einen Stiefbruder, Phillip Mellevold. Ihre Eltern haben sich in ihrer Kindheit getrennt, seitdem lebt sie zusammen mit ihrer Mutter, Juliana und ihrem Stiefvater, Christopher Mellevold. Durch ihren Stiefvater begann sie sich auch für Schauspielerei zu interessieren. Lillis begann die Schauspielerei mit 7 Jahren und nahm am Unterricht des Lee Strasberg Theatre and Film Institutes teil.
2017 war sie in der Rolle der Beverly Marsh in der Horror-Neuverfilmung Es zu sehen. Weitere Rollen folgten, darunter in der Fortsetzung Es Kapitel 2 (2019) und der Serie I Am Not Okay with This (2020).
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